第二节 传染病的发病机制

一、感染发生发展的3个因素
  pathogen 侵入机体后，二者发生作用和斗争形成infection，其过程和结局取决于病原体的综合毒力和机体的防御能力，同时受当时所处环境以及各种治疗措施的影响。
　

（一） pathogen 的致病能力（pathogenecity）
1. pathogen的数量 在同一疾病中、pathogen的数量与其pathogenecity 呈正比关系。
2.侵袭力（invasiveness）
  是指pathogen侵入机体后的扩散能力。
  有些pathogen到达机体后，仅能在局部停留、繁殖，如白喉杆菌（corynebacterum diphtheria）、百日咳杆菌（Bordetella pertussis），即无invasiveness。
  化脓性链球菌（Streptococcus pyogenes）、金葡菌（Staphylococcus aureus）、伤寒杆菌（Salmonella typhi） 等则有很强的扩散能力，破坏机体的组织防御结构，常可引起菌血症和败血症。
3.毒力（virulence）
  virulence主要来源于外毒素（exotoxin）和内毒素（endotoxin）。
  Exotoxin与靶器官的受体结合进入细胞内起作用，如白喉毒素和破伤风毒素。
  Endotoxin则通过激活单核-巨噬细胞释放细胞因子而起作用，如革兰阴性杆菌的脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）。
  此外有些毒素可使pathogen粘附到宿主的细胞膜上，如百日咳杆菌的丝状血凝素（filamentous hemagglutinin，FHA）和气管细胞毒（tracheal cytotoxin，TCT）。
  化脓链球菌的M蛋白，可抵抗宿主吞噬细胞的吞噬作用，构成该菌的部分毒力。
4.变异性(Variability)
  pathogen 可因自身遗传基因和外界环境的变化,以及获得某些耐药质粒而发生变异。
  变异的结果可使病原体的毒力减弱，也可以增强，往往可逃避机体的特异性免疫作用，有利于感染的持续。
　

（二）机体的防御能力
  Pathogen 侵入机体后，是否能引起疾病，机体免疫力的强弱起着关键作用，在和pathogen作用的过程中，人体的非特异性和特异性免疫反应，共同起着作用。
1.非特异性免疫（nonspecific immunity）
  是人体对入侵的各种pathogen以及其他异物一种清除反应，不是针对某种特殊病原体或其成分。这种防御能力是由遗传获得的先天免疫力，人人生来就有，由以下几方面组成。
（1）屏障作用：
  皮肤和粘膜为人体的外部屏障，可机械性地阻止病原体入侵。
  皮肤和粘膜还分泌出有杀菌作用的物质，如溶菌酶（Lysozyme）、胃酸、汗腺中的乳酸、皮脂腺分泌的脂肪酸等。
  内部屏障有血脑屏障（blood- brain barrier）和胎盘屏障（placental barrier），对中枢神经系统和胎儿有相当的保护作用。
（2）体液因子（humoral factor）：
  包括有补体（complement）、lysozyme以及各种细胞因子（cytokines），如干扰（interferon）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor ，TNF）等。
  这些humoral factors 能直接或通过免疫调节作用而清除病原体。
2.特异性免疫（specific immunity）
  为人体受到某些特定的pathogen感染时经过对其抗原特异性识别后产生的免疫，故这种免疫力只对该种抗原有作用，对其他抗原不起作用。
  感染后所获得的immunity都是specific immunity。
（1）细胞免疫（cell immunity）：
  已致敏的T淋巴细胞再次遇到该抗原（antigen ）时，可产生特异性的细胞毒作（cytotoxicity），并释放各种cytokines，共同杀伤pathogen及其所寄生的细胞。
  所以细胞免疫在清除寄生于细胞内的病原体，如各种病毒，立克次体以及某些细菌病如伤寒（typhoid fever）、结核病（tuberculosis）等，起着非常重要的作用。
（2）体液免疫（humoral immunity）：
  B细胞受抗原刺激后，从浆母细胞转化为浆细胞，并能产生能与该antigen相结合的免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig），亦即为抗体（antibody）。
  Immunoglobulin有5种，即IgM、IgA、IgD、IgE、和IgG。
  IgM出现的早，持续时间较短，故可作为近期感染的标志。
  IgA为呼吸道和消化道粘膜的局部抗体。
  IgE主要作用于parasite的protozoan和helminth。
  IgG出现的较晚，持续时间长，可为既往感染的标志，由于分子量小，可通过胎盘，为胎儿获得被动免疫的主要来源。
  各种antibodies中，大部分具有保护作用，但有些则无保护力，如乙肝病毒的核心抗体，丙型肝炎病毒的抗体等。
　

（三）环境因素的影响
  感染的全过程，均发生于一定的环境中。自然环境的温度、湿度等气候条件，对pathogen和人体均有相当的影响。社会环境如经济水平、营养条件、卫生习惯和设施、体育锻炼、环境是否遭到污染等，都对机体的防御能力有影响。此外各种药物和非药物的治疗措施，对感染过程有着很大的干预作用。

二、发病机制（pathogenesis）
（一） 传染病的发生和发展
1.病原体的入侵部位
  pathogen可经呼吸道、消化道、泌尿生殖道、以及皮肤等处侵入机体。
  不同的pathogen有其特殊的入侵部位。例如痢疾杆菌必须进入肠道才能生存并引起疾病。
  血吸虫的尾蚴可直接钻入宿主的皮肤，是由于其头腺分泌的蛋白酶，对组织有溶解作用。
  许多Pathogen并无直接穿透皮肤组织的能力，而是借助皮肤有损伤或经节肢动物叮咬而将pathogen送入体内。
2.病原体在体内的定位：
  pathogen进入机体后，依据其与宿主组织特异性结合能力而定殖（colonization）于特定部位 ，引起该部位的病变，如白喉的局部假膜。
  在局部繁殖时分泌的毒素，则可随血流而引起远处组织的病变，如白喉的心肌炎。
  侵袭力强的病原体，可通过血流、淋巴或直接扩散到其他组织或脏器，引起该脏器的病变，如乙型脑炎、病毒性肝炎等。
  有些parasite的成虫，最后可定居到特定的脏器中而引起相应的疾病。总之都有其特殊的规律。
3.病原体的排出
  pathogen在感染过程中，可从患者、隐性感染者和病原携带者经不同的途径排出体外而可传染他人。
  有些病原体存在血液中，可经节肢动物叮咬或输血而传播。
  每种传染病都有其一定的传染期，为决定临床隔离期的依据。
（二） 机体组织损伤的机制
每种疾病总伴有一定的组织损伤和功能的紊乱，传染病引起组织损伤的原因如下：
1.病原体的直接侵犯
  有些寄生虫如溶组织阿米巴滋养体,能直接破坏肠粘膜，猪囊尾蚴侵犯脑组织引起占位、颅压增高以及脑功能的改变；流行性出血热病毒可直接侵犯并损害血管内皮细胞，引起广泛的渗出和出血。由于病原体的刺激，引起机体发生炎症反应，出现化脓、出血、坏死等组织损伤，可见于多种infectious diseases。
2.病原体的毒素作用
  许多pathogens可分泌出virulence 很强的exotoxin,可侵犯并损害特定的靶器官(target organ).如破伤风杆菌（bacillus tetani）产生的破伤风痉挛毒素（tetanospasmin）为一种亲神经毒素，引起患者全身肌肉痉挛。
  Streptococcus pyogenes 可分泌致热性外毒素（pyrogenic exotoxin），除可引起发热外，还可发生猩红热样皮疹，并与中毒性休克（toxic shock）的发生有关。
  革兰阴性杆菌裂解后释放出的endotoxin，可引起发热、休克以及DIC等病理生理反应，是疾病危及生命的原因。
3.机体的免疫反应
   免疫反应是机体与病原体斗争的主要防御功能，这种功能不能发挥作用时，有利于疾病的发生。如艾滋病系由于HIV破坏了T细胞及其免疫功能而发生。
  正常的免疫反应中，机体通过cell-mediated immunity 和humoral immunity将 pathogen 消灭的同时，亦可引起一定的组织损伤，例如一切炎症、脓肿的形成，均有机体的蛋白渗出及各种炎性细胞的聚集和浸润参与。
  近年认为乙型肝炎患者肝脏发生的种种病理变化，并不是由乙肝病毒直接引起，而是由机体的免疫反应引起。
  早已被公认可引起明显的组织损伤的免疫反应为变态反应（allergic reaction），又称超敏反应（hypersensitivity）。
  抗原和抗体复合物的形成，以及细胞免疫反应，在免疫反应不正常的特殊人中可出现超过正常的、引起组织明显损伤的反应，成为免疫病理反应。
  这种发病机制称为免疫发病机制（immunopathogenesis）。

三、感染过程的表现
  Infection的发生、发展过程及最后的结局，取决于pathogen综合毒力的强弱和机体防御能力的高低互相作用和斗争，并受到当时环境因素影响而产生不同的结果。可以有以下5种表现：
（一） 一过性感染
Pathogen 被消灭或排出体外：
pathogen到达机体后，首先遇到机体皮肤、粘膜等外部屏障作用的抵制，进入体内被胃酸、呼吸道粘液及纤毛和溶菌酶所杀灭或清除，进入组织中则可被单核巨噬细胞吞噬。
这种主要由nonspecific immunity 将pathogen 完全清除的过程，不引起病理生理反应，也可能未引起specific immunity，因而检测不到相应的特异性antibody。
（二） 隐性感染（covert infection）
Pathogen 侵入机体后，机体发生了specific immunity，产生了相应的specific antibody，但未引起或仅有轻微的组织损伤，没有出现临床症状和体征。
许多传染病，如甲型病毒性肝炎、乙型脑炎等，这种covert infection 的人数，远远超过显性感染的人数。
大多数covert infection者，可将pathogen 完全清除，并获得程度不等的特异性免疫力，但少部分感染者未能将pathogen完全清除而变为病原携带者。
如伤寒、乙型病毒型肝炎，可成为健康携带者或无症状携带者。
（三） 显性感染（overt infection）
Pathogen 进入机体后，引起specific immunity，同时由于pathogen 及其毒素的致病作用，以及机体的免疫反应，引起组织器官的病理损伤及病理生理变化，出现临床症状和体征。
大多数传染病overt infection 占少数，covert infection占多数，仅有少数传染病如麻疹（measles），感染后多数表现为overt infection 。
显性感染的患者，病后多可痊愈，病原被清除，并获得有保护性的免疫力。
保护性的强弱和持续时间的长短，不同的pathogen结果亦不相同。
部分患者病原未能完全清除而成为病原携带者。
部分病人亦可成为慢性患者，如慢性菌痢、慢性乙肝等。
（四） 潜伏性感染（latent infection）
某些pathogen 侵入机体后，引起specific immunity，所获得的免疫力可将病原体局限到某些组织或部位，但不能将病原体从这些组织或部位进一步清除出去或消灭掉，病原体可长期潜伏在组织中，待机体免疫力低下时，病原体可再次引起overt infection。
典型代表为单纯疱疹（herpes simplex）和带状疱疹（herpes zoster），疟疾（malaria） 和结核（tuber culosis）也有这样的表现。
在Letent infection 时，pathogen不排除体外，这是和病原携带者的不同之处。但在发生overt infection 时，则可表现出其传染性。
（五） 病原携带状态（carrier state）
许多传染病的潜伏末期、疾病恢复期，病原体可排出体外者，呈短期病原携带状态，称为潜伏期和恢复期病原携带者。 危害性更大者为长期病原携带者。
Pathogen与机体的免疫功能成平衡状态，即病原体未能引起明显的组织损伤和病理生理异常变化，机体的免疫功能亦未能将病原体清除。
由于受染者无症状，既往称之为健康携带者。对于慢性乙型肝炎病毒携带者来说，则用无症状携带者更为恰当。
因为肝穿刺组织学检查发现，约90%肝组织并不正常，10%有明显的慢性肝炎的病理变化。慢性病原携带者是疾病流行中很重要的传染源。